Хроническая лимфоцитарная лейкемия является наиболее распространенным видом лейкемии у взрослых на Западе и поражает, в основном, пожилых людей. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 72 года, а средний возраст смерти от хронической лимфоцитарной лейкемии составляет 79 лет. Около 70% пациентов старше 65 лет при постановке диагноза, причем менее 2% моложе 45 лет.
Содержание страницы
Эпидемиология
Частота заболеваемости хронической лимфоцитарной лейкемией в общей совокупности населения на Западе составляет около 4,2 на 100 000 в год, но количество увеличивается до более чем 30 на 100 000 человек в возрасте старше 80 лет. Хроническая лимфоцитарная лейкемия вдвое чаще встречается у мужчин, чем у женщин, и является самой распространенной среди белого и чернокожего населения на Западе. Она в 20-30 раз меньше распространена в Индии, Китае и Японии, чем в Европе.
Факторы риска
Самым сильным фактором риска возникновения хронической лимфоцитарной лейкемии является наследственность хронической лимфоцитарной лейкемии или других лимфатических злокачественных новообразований. В семьях с более чем одним больным человеком существует доказательство наследственной антиципации, когда возраст манифестации заболевания является более ранним у последующих поколений.
Наследственная хроническая лимфоцитарная лейкемия не связана с более агрессивным течением заболевания.
Известные связи с факторами экологического риска, такими как радиационное облучение, химические вещества или вирусы отсутствуют.
Классификация
Всемирная организация здравоохранения классифицирует хроническую лимфоцитарную лейкемию и мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому как два проявления одного заболевания.
Мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома характеризуется инфильтрацией лимфатических узлов и других тканей тела с идентичными клетками с теми, которые проявляются при хронической лимфоцитарной лейкемии, но клетки лейкемии не обнаруживаются в крови. Около 5% пациентов имеют мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, а около 95% имеют хроническую лимфоцитарную лейкемию. Хроническая лимфоцитарная лейкемия всегда является новообразованием В-клеток. Состояние, ранее известное как T-ХЛЛ, сейчас известно как Т-клеточная пролимфоцитарная лейкемия и больше не входит в категорию хронической лимфоцитарной лейкемии.
Постановка диагноза хронической лимфоцитарной лейкемии
У пациентов с хронической лимфоцитарной лейкемией часто отсутствуют симптомы при постановке диагноза. В более чем 80% случаев постановка диагноза происходит случайно на основе лимфоцитоза при профилактическом анализе крови. У пациентов с запущенным заболеванием, которые имеют симптомы, при обследовании может проявляться безболезненная лимфаденопатия, спленомегалия и/или гепатомегалия. Лимфаденопатия является безболезненной и часто симметричной. На последних стадиях заболевания у пациентов может наблюдаться анемия, нейтропения или тромбоцитопения из-за недостаточности костного мозга.
Обновленные методические рекомендации Национального института здоровья и клинического совершенства Великобритании 2015 года по распознаванию и подтверждению рака включают следующую рекомендацию:
Рассмотрим очень экстренный общий анализ крови (в течение 48 часов) для оценки лейкемии у взрослых с любым симптомом из следующих:
- Бледность
- Хроническая усталость
- Непонятная лихорадка
- Непонятная хроническая или рецидивирующая инфекция
- Генерализованная лимфаденопатия
- Непонятные синяки
- Непонятное кровотечение
- Непонятная петехия
- Гепатоспленомегалия.
Основным нарушением, которое должно заставить вас подозревать основной диагноз хронической лимфоцитарной лейкемии, является повышенное количество B-лимфоцитов — не менее 5 x 109 В-лимфоцитов на литр (диапазон нормальных значений: от 1 до 3,5 x 109/л). Затем следует направить пациента к специалисту, который использует следующие показатели для постановки диагноза.
Диагностические показатели для хронической лимфоцитарной лейкемии
- Не менее 5 x 109/л В-лимфоцитов
- Лимфоциты ≤ 55% атипичные/незрелые
- Низкая плотность поверхности иммуноглобулина (IgM или IgD) с легкими цепями каппа или лямбда
- Антигены клеточной поверхности В-клетки (CD19, CD20размер, CD23)
- Антиген клеточной поверхности CD5
Оценка специалиста
После консультации специалиста пациент сдаст больше анализов крови для дальнейшей постановки диагноза и прогнозирования. Это может включать изучение мазка крови (если он еще не исследован) для поиска лимфоцитоза с развившимся признаком. Иммунофенотипирование поможет установить различия хронической лимфоцитарной лейкемии от других лимфоцитоз. Цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование предоставят дополнительную информацию, касающуюся лечения и прогнозирования; однако, они обычно выполняются только тогда, когда заболевание прогрессирует и требует лечения, и не обязательно при постановке диагноза.
Исследование костного мозга путем аспирации или трепанобиопсии, как правило, выполняется только для того, чтобы помочь с решениями для лечения, если у пациента оказывается запущенное заболевание, и только тогда, когда имеются данные о прогрессировании заболевания. Структура инфильтрации заболевания в костном мозге непосредственно связана с прогнозированием (узловая инфильтрация связана с лучшим прогнозированием, а диффузная инфильтрация — с худшим).
Стадирование хронической лимфоцитарной лейкемии
Поскольку течение хронической лимфоцитарной лейкемии очень изменчиво, стадирование заболевания может предоставить полезную информацию о прогнозировании. Используются две системы стадирования — система Рэй и система Бине — и они часто используются одновременно, поскольку предоставляют разную информацию о выраженности заболевания.
Система Рэй базируется на предположении, что во время хронической лимфоцитарной лейкемии наблюдается накопление неопластических клеток, что постепенно вызывает:
- Лимфоцитоз
- Лимфаденопатию
- Спленомегалию
- Гепатомегалию
- Недостаточность костного мозга.
Специалисты оценивают хроническую лимфоцитарную лейкемию и определяют ее стадии путем клинического исследования и анализов крови. Визуализация предусмотрена для изучения прогрессирования заболевания и определения прогнозирования.
Системы стадирования заболевания Рэй и Бине
Рэй распределяет пациентов следующим образом:
- С низким риском — когда у них есть только лимфоцитоз в крови и костном мозге
- С промежуточным риском — когда имеются лимфаденопатия, спленомегалия и/или гепатомегалия
- С высоким риском — когда есть данные о недостаточности костного мозга.
При постановке диагноза четвертая часть пациентов, как считается, имеет низкий риск, половина — средний, а остальные — высокий.
Система Рэй имеет пять стадий, пронумерованных от 0 до IV, которые указывают на следующее:
- Стадия 0 — количество лимфоцитов превышает 15 х 109/л; клинические проявления отсутствуют
- Стадия I — количество лимфоцитов превышает 15 х 109/л; у пациента проявляется только лимфаденопатия
- Стадия II — количество лимфоцитов превышает 15 х 109/л; у пациента проявляется гепатомегалия или спленомегалия (может быть также лимфаденопатия)
- Стадия III — количество лимфоцитов превышает 15 х 109/л, а гемоглобин менее 11 г/дл; может иметь или не иметь клинические проявления
- Стадия IV — количество лимфоцитов превышает 15 х 109/л и количество тромбоцитов меньше 100 x 109/л может иметь или не иметь клинические проявления.
Система Бине определяет стадии хронической лимфоцитарной лейкемии на основе количества очагов поражения (шейные, подмышечные и паховые лимфатические узлы; печень и селезенка) и наличии анемии и/или тромбоцитопении. У нее есть 3 стадии:
- Клиническая стадия А — Менее трех участков пораженных лимфатических узлов, отсутствует анемия или тромбоцитопения
- Клиническая стадия B — Три или более участка пораженных лимфатических узлов, отсутствует анемия или тромбоцитопения
- Клиническая стадия С — Анемия и/или тромбоцитопения, независимо от клинических проявлений.
Прогностические показатели
Неблагоприятные прогностические показатели у пациентов с хронической лимфоцитарной лейкемией.
- Запущенная стадия заболевания при постановке диагноза
- Пожилой возраст
- Мужской пол
- Диффузная структура инфильтрации костного мозга
- Непродолжительное время удвоения количества лимфоцитов
- Высокий уровень Ki67, p27
- Высокие уровни сыворотки бета-2-микроглобулина, тимидинкиназы, растворимого CD23, ФНО-альфа
- Цитогенетика высокого уровня: делеции 17p, 11q и комплексные цитогенетические аномалии
- Мутация гена TP53
- Неизмененный мутационный статус IgHV-генов
- Высокий уровень выраженности CD38
- Высокий уровень выраженности ZAP70
- Высокий уровень выраженности липопротеинлипазы
- Выражение измененной микро-РНК
- Слабая реакция на терапию или непродолжительность реакции
Лечение
Большинство пациентов с лейкемией, кроме больных хронической лимфоцитарной лейкемией, получают пользу от своевременного лечения. На самом деле, исторически, те пациенты, которые ранее не получали лечение в течение заболевания, имели более неблагоприятный исход. Наблюдение является обычным подходом к лечению пациентов с хронической лимфоцитарной лейкемией на ранней стадии. Лечение обычно начинается только при активном прогрессировании заболевания (например, лимфоцитоз, заболевания с клиническими проявлениями, прогрессирующая аденопатия или недостаточность костного мозга). Этот подход соответствует рекомендациям международных стандартов.
Поскольку современные методы лечения не способны вылечить хроническую лимфоцитарную лейкемию, лечение применяется для замедления прогрессирования заболевания и временного облегчения. Целью лечения является достижение полной ремиссии. При хронической лимфоцитарной лейкемии для поддерживающей терапии не отводится роль.
Лечебные решения являются комплексными и выходят за рамки этого модуля, поскольку сами по себе методы лечения несут риск распространения заболевания и смертности. Рекомендации Международной рабочей группы по хронической лимфоцитарной лейкемии (iwCLL) и рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) могут использоваться специалистами в принятии решений по комплексному лечению. Следующий алгоритм лечения (рисунок 1, на основе протокольных рекомендаций London Cancer CLL) дает указания на решения, которые могут принимать специалисты.
[BCRi: ингибитор пути рецетора В-клетки; BR: бендамустин и ритуксимаб; BSC: оптимальная поддерживающая терапия; Clb: хлорамбуцил; CLL: хроническая лимфоцитарная лейкемия; CR: полный ответ; FCR: флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб; Obi: обинутузумаб; Ofa: офатумумаб; PD: прогрессирование заболевания; PR: частичный ответ; SD: стабильное заболевание]
«Мини-трансплантация» аллогенных кроветворных стволовых клеток может рассматриваться для более подходящих пациентов с очень неблагоприятным прогнозированием, но это требует тщательного изучения экспертной группой в центре трансплантации стволовых клеток.
Последующее наблюдение
Как только диагноз хроническая лимфоцитарная лейкемия подтверждается, пациенту может назначаться специализированная или первичная медицинская помощь. У многих пациентов заболевание остается невыраженным в течение многих лет и не требует лечения.
Экспертное мнение советует осматривать пациента каждые 3-6 месяцев, а также проводить клиническое исследование и анализ крови для проверки недостаточности костного мозга, особенно при наличии рецидивирующих или хронических инфекций.
Лечебные решения должны основываться на общем состоянии здоровья (оценке функционального состояния) пациента, а не на его хронологическом возрасте; многие пациенты могут быть слишком слабыми или иметь сопутствующие заболевания, что означает, что они не могут переносить лечение.
Осложнения
Клиницисты в условиях первичного звена здравоохранения, чьи пациенты имеют хроническую лимфоцитарную лейкемию, должны знать основные осложнения. Тогда они смогут распознать, когда у пациента развилось осложнение, и направить его на осмотр к специалисту
Осложнения следует проверять путем регулярного выяснения анамнеза, клинического осмотра и, при необходимости, анализов крови. На фоне хронической лимфоцитарной лейкемии могут возникнуть осложнения, связанные аутоиммунные состояния, лечение или трансформация заболевания.
Аутоиммунные гематологические расстройства возникают с большей частотой у пациентов с хронической лимфоцитарной лейкемией и могут возникать до, во время или после лечения.
К ним относятся:
- Аутоиммунная гемолитическая анемия
- Иммунная тромбоцитопеническая пурпура
- Истинная эритроцитарная аплазия — редко.
У пациентов, которые старше по возрасту на момент постановки диагноза, мужского пола и у них повышенное количество лейкоцитов, повышен риск аутоиммунной гемолитической анемии.
Наличие аутоиммунной гемолитической анемии не связано с более неблагоприятным прогнозированием.
Основными осложнениями, которые могут возникать в результате хронической лимфоцитарной лейкемии, являются:
- Инфекции
- Они могут возникать на фоне клеточных или гуморальных механизмов. У пациентов наблюдается повышенная чувствительность к бактериальным инфекциям, а также к вирусным инфекциям, таким как вирус простого герпеса. Инфекции возникают чаще при наличии связанного состояния, гипогаммаглобулинемии
- Анемия
- Может возникать в результате угнетения функции костного мозга (опухолевые клетки занимают слишком много места в костном мозге) или могут возникать на фоне связанного состояния, аутоиммунной гемолитической анемии
- Реже может возникать на фоне связанного состояния, истинной эритроцитарной аплазии
- Кровотечение
- Может возникать в результате угнетения функции костного мозга (опухолевые клетки занимают слишком много места в костном мозге) или могут возникать на фоне связанного состояния, иммунной тромбоцитопенической пурпуры.
Основными осложнениями, которые возникают в результате лечения, являются:
- Тошнота и рвота:
- Анемия, кровотечение и инфекции — от прямого угнетения костного мозга после химиотерапии.
Осложнения, которые могут возникать вследствие прогрессирования заболевания
Трансформация Рихтера (также известная как синдром Рихтера) определяется как развитие лимфомы Ходжкина или неходжкинской лимфомы на фоне хронической лимфоцитарной лейкемии. Это является следствием трансформации клона B-клеток из хронической лимфоцитарной лейкемии в большие клетки путем получения новых генетических аномалий, или может возникать как производная первичная опухоль. Она возникает примерно у 10% больных хронической лимфоцитарной лейкемией.
Часто у пациентов присутствуют следующие симптомы: снижение массы тела, лихорадка, ночной пот, мышечная атрофия, а также гепатоспленомегалия, которая увеличивается, и лимфаденопатия.
Трансформация Рихтера связана с неблагоприятным клиническим результатом, медианой выживания в месяцах после постановки диагноза. Прогнозирование может быть лучшим у пациентов, которые никогда не получали лечения хронической лимфоцитарной лейкемии.
При наличии хронической лимфоцитарной лейкемии встречаются другие производные первичные опухоли, такие как рак толстой кишки, но они не считаются трансформацией Рихтера, а также не имеют никакой фоновой патогенной связи с хронической лимфоцитарной лейкемией.